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            广生堂“登峰计划” - 为了乙肝治愈的希望

            发布:2019-12-17 | 来源:广生堂药业 | 浏览:18276

                                                                                                ----“登峰计划”设计师吴文强博士谈研发历程

            第一章 新的目标

            广生堂创新药研发的历程开始于2015年csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,回首彼时光景,乙肝治疗领域的专家们刚刚提出了功能性(临床)治愈的概念和目标csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,但业内对如何实现这一目标却毫无头绪csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。尽管海外的研究如火如荼,成果显著csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,但作为“乙肝大国”的中国csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,基础研究和药物开发都相对滞后。

            中国人为何不能自己解决自己的问题csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台?面对高昂的进口药和广大用不起乙肝药物的中国患者csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,让一直素有“让每一个中国乙肝患者都用得起抗乙肝病毒药物”“守护人类肝脏健康”情怀的广生堂人这次不再选择沉默csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。中国拥有全世界最好经验最丰富的乙肝领域专家和团队,最大的病人队列csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,中国人应当有能力打破国外技术垄断csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,设计中国人自己的乙肝治愈方案csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。这或许就是时代赋予我们的新的使命和责任csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。

            于是,自2015年下半年起csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,广生堂启动了一系列的开发计划csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,首先是团队花了半年多时间遍访中国乙肝领域顶级专家csgo-dota2|竞技宝竞猜平台、院士csgo-dota2|竞技宝竞猜平台、学者csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,深入沟通探讨csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,了解海内外最新科研信息与临床需求,集思广益csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,在反复论证基础上终于设计出自己的乙肝治愈路线图csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,被企业命名为乙肝“登峰计划”csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,意为攻克乙肝世界性医学难题的高峰csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。而在当时csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,全球范围内并无任何药企及研究机构明确提出自己的药物联用策略csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,海外大药企往往处于一种“广撒网多捕鱼”的状态csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,开发并没有明显针对性csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。国内药企多呈观望态度csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,或就自己有把握的单药做少量布局csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,显得有些混乱和不成体系csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。而“登峰计划”自设计之初就已经拥有清晰完整的设计思路csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,提出明确的药物联用组合方案,即“以逆转录酶抑制剂为基础、以cccDNA抑制为核心csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,以表面抗原抑制为根本csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,多靶点联合csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,临床治愈乙肝”的方略csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。有思路有内容,这与其他企业形成鲜明的对比,且提出很早csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,早于2017AASLD提出的乙肝治愈共识声明csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,却与共识精神不谋而合csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,充分体现了广生堂人的科学远见csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台、智慧和自信csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。

            有了好思路csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,还要有强有力的开发者csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,于是广生堂选择了与全球知名的药明康德合作,由药明康德为广生堂定制我们所需要的靶点药物,把梦想变为现实。事实证明我们的选择是正确的,药明康德用3.5年的时间为广生堂打造出了令人满意的PCC化合物csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,即我们后来所知晓的GST-HG141(乙肝核心蛋白抑制剂)csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台、GST-HG131csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台、GST-HG121(乙肝表面抗原抑制剂)三个化合物csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。

            因此“登峰计划”的提出与付诸实施实际上融合了全中国顶尖临床研究者和药物开发者的智慧结晶,生来就拥有优良的科学基因csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。

            其后四年来的新药研发历程虽然遍布艰辛曲折csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,但我们始终没有动摇过csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,放弃过csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,而是咬紧牙关攻坚克难csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台sgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台?銮艺馄诩浠沟玫搅俗栽菏考巴哦觕sgo-dota2|竞技宝竞猜平台、陈成伟教授、侯金林教授csgo-dota2|竞技宝竞猜平台、任红教授csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台、與sgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台?∑娼淌?csgo-dota2|竞技宝竞猜平台、王贵强教授等众多中国顶尖临床专家的支持、指导和帮助csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,更坚定了我们推进“登峰计划”的信心和决心csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。

            四年间csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,我们经历过成功的欣喜csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,也遍尝失败的痛苦,有同仁离开csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,有同仁加入,但“计划”从未中断csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,纵有千言万语csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,却出于研究信息保密的考量不能对外过多透露和解释csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,因此也背上外界很多的误解、质疑甚至造谣中伤csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。因此csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,在GST-HG131IND申请受理之际csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,我们觉得现在是适当的时机向一直关注广生堂csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,关注我们新药研发进程csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,关注“登峰计划”的朋友们csgo-dota2|竞技宝竞猜平台、同仁们分享一些研究的设计思路和进展csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。

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            第二章 登峰计划

            “登峰计划”设计的出发点是如何找到切实有效的csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台、符合中国国情的csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台、具有自主知识产权的组合策略。首先,策略应当简短而有效csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,避免冗长的药物开发周期csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,应使患者尽快用上有效的治疗药物csgo-dota2|竞技宝竞猜平台;其次csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,以最精简的药物组合覆盖最多的靶点,并具有科学性csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,靶点间能形成协同增效作用csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,同时应避免繁复的用药流程csgo-dota2|竞技宝竞猜平台;第三csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,药物的使用成本应当是适宜的csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,应当符合中国国情与药物经济学原理csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,顾及药物的可及性,使病人通过最少的花费获得最大的临床获益csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,降低病人经济负担csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,同时应当是符合病人用药习惯的csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,少痛苦的csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,高顺应性的csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,最理想的是全口服方案csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台;第四csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,药物应当是有显著效果的csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,见效迅速的csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,优于现有治疗方案的csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,可达成乙肝临床治愈目标的csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,如果不能达到这一目标csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,开发也是失败的csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。

            总结起来也就是“快而简csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台、科学有效csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台、口服经济”csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。

                因此,我们在进行靶点的组合设计时csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,首要任务就必须先甄别出哪些才是对实现乙肝治愈最关键的靶点csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,哪些是可有可无的靶点csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,哪些是无效或错误的靶点csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。判断出怎样的组合就足以达成乙肝治愈目标而不过度或不足csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,又要足够安全csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,足够经济合理。

            在当时csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,随着基础研究的长足进展csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,大量研究成果对于乙肝病毒活动规律进行了更加清晰明确的揭示csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,实际上很多重要理论就是在过去5年中被提出的csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,也有很多的治疗靶点和治疗手段被发现并提及csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,而大药厂和研发机构也早已行动起来csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,针对这些理论进行了大量的药物设计csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,有一些已经有了在研药物,而有一些方面仍束手无策。无论如何csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,当初这一“基础研究爆发”的时期给我们的“登峰计划”设计提供了丰富的素材和灵感csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,似乎也提供了大量的可选项csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。但事实上,一开始我们就意识到设计可能会更加困难csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,而不是更加容易csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,这就好比提供了一桌子的食材,你只能选择尽可能少的原料csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,却要正确做出一道能让所有评委满意的美味可口的菜csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。

            正如我们所预料的csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,初期的资料调研和专家走访进行的并不顺利csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,信息不是太少了csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,而是太多了csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,且各路信息汇总分析后得到的结果混乱不堪csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,各种观点似乎都能找到理论依据csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,专家意见也是莫衷一是csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,分成了很多学术流派csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。我们不是变得更清晰了csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,而是变得更困惑了csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。这也体现了科学问题的复杂性csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,乙肝比我们原本想象的更难对付csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。但真相往往就隐藏在纷繁复杂的线索中,正如同一群人在黑暗中摸象csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,有的摸到腿csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,有的摸到鼻子......每一个特征都带有一部分真相csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,又带有片面性?csgo-dota2|竞技宝竞猜平台;蛐砦颐侵挥薪衅扑榈摹捌嬲嫦唷敝匦缕创掌鹄碿sgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,才能还原出乙肝病毒感染的完整真相csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,才能找到对付乙肝病毒最有效的武器。

            全面信息收集后的一段时间csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,我们就是埋头在做“拼图”的工作以及大量的调研csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,靠自己的智慧去用心甄别每一块拼图,用排除法缩小范围csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,剔除错误信息csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,之后终于找到了有望实现功能性治愈的少数几条路径csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,其中最有希望的就是在以核苷类逆转录酶抑制剂控制病毒载量的基础上csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,配合能够触及或间接干扰cccDNA形成的药物csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,削减病毒池储备csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,最后再配合使用具有主动降低HBsAg功能的抑制剂csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,解除免疫系统的耗竭状态csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,就有可能再次重启患者对HBV的免疫监视,此时就可以停药了csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,功能性治愈即达成csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。

            思路成形了csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,靶点有了csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,对药物却毫无头绪csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,于是我们找到了药明康德,告知了我方的诉求csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。药明康德迅速行动csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,很快就从大量的化合物信息中筛选到了方向csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,于是正式开启了“登峰计划”csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。

            大事记:

            2015年广生堂遍访专家csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,反复论证csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,确定乙肝功能性治愈“登峰计划”;

            20162月csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,广生堂携手药明康德csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,打造乙肝功能性治愈药物,标志着“登峰计划”正式起航;

            20169月csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,广生堂“登峰计划”布局完毕csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,所有药物均进入研发阶段csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,进展良好;

            20172月csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,广生堂与药明康德签订攻克乙肝功能性治愈“登峰战略计划”csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台;

            20176月csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,广生堂TDF乙肝适应症全国首仿药物“福甘定”上市;

            2019115日csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,GST-HG141项目获得《临床试验通知书》csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台;

            20191210日,GST-HG131项目IND申请正式受理csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台;


            第三章 乙肝核心蛋白抑制剂与GST-HG141

            2015年还未有能够直接针对cccDNA的药物,但我们在文献调研时发现子代病毒的核衣壳组装高度依赖于HBV-DNA病毒核心csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,需要锚定在核酸的特定位点上启动自发组装过程csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,一旦受到干扰使组装过程出错csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,那么会严重削弱子代病毒的毒性和再次侵染能力csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。这一类的化合物当时被称为病毒核衣壳组装抑制剂csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。

            但这也带给我们更多的联想,使用NAs后可以快速降低病毒载量,这只是数量上的降低csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,并不会抑制子代HBV的正?csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台;钚?,一旦停药会快速反弹csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。而核心蛋白的组装行为和结构改变会对子代HBV的活性和侵染能力造成严重影响csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,使原本顽强的HBV变得脆弱csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。那么只要盯紧C蛋白在HBV生命周期中的作用就会发现C蛋白在子代HBV的活动中只进行了2次“重大活动”csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,一次是子代病毒的组装过程csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,另一次是在侵染后肝细胞核膜上的脱壳过程,不正常的病毒包装是导致病毒毒力下降的关键原因csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。恰恰rcDNA必须在脱壳注入细胞核后才能转变为cccDNAcsgo-dota2|竞技宝竞猜平台,因此核衣壳组装抑制剂可能并不仅仅影响组装这么简单csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。

            察觉到核心蛋白抑制剂可能的重大作用,因此定制一个核心蛋白抑制剂就成为了“登峰计划”的一个关键组件csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,这就是后来的GST-HG141项目。

            也许项目启动之初我们并没有完全弄清核心蛋白抑制剂的作用csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,只是凭着一种直觉来立项csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。但后来的研发过程中csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,我们不断得到来自外部的新的研究信息和来自我们内部的测试结果csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,证实了该类抑制剂确实具有削减cccDNA的作用csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,直观的csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,我们可以发现HBeAg快速下降了csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。

            而细分该类抑制剂实际上又包含了两种MOAcsgo-dota2|竞技宝竞猜平台,一种是诱导异常核心结构的形成(IIMOA)csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,另一种是诱导空的但形态完整的缺乏基因组材料的病毒衣壳的形成(IMOA)csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,这使得这类新型Cp抑制剂除具有抑制病毒成熟组装的作用外csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,还具有抑制HBV病毒在肝细胞核上脱壳的能力csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,从而阻止rc-DNAcccDNA的转变csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,干扰cccDNA库的建立csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,直接抑制病毒复制csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。后者的机制显然更好,更有效csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。GST-HG141的机制正是属于后者csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。

            GST-HG141开发期间csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,Arbutuscsgo-dota2|竞技宝竞猜平台、Assembly Biosciencescsgo-dota2|竞技宝竞猜平台、Johnson & Johnson等公司也不断传出好的研究结果csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,随时间推进,越来越多的海内外公司投入到Cp抑制剂研究中csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,使得这一领域的竞争异常激烈。显然csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,大家都意识到了Cp抑制剂在乙肝功能性治愈中的重要作用csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,是兵家必争之地csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。这对我们是一种鼓舞csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,证明此研究方向的正确性,同时也是我们感受到了巨大的竞争压力。

            因此csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,在后续的开发中我们做了大量SAR研究csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,不断优化先导化合物结构csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,不断提高化合物活性csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,跟当下最好的那些化合物做头对头研究csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,最后才有了GST-HG141化合物,目前已获准临床csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。应该说GST-HG141在各个方面的特性都不逊于目前已公布的最好的Cp抑制剂,限于篇幅和保密原因csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,此处不做过多细节赘述csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。

            期待乙肝核心蛋白抑制剂GST-HG141在未来“登峰计划”中的表现csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。

            第四章 乙肝表面抗原抑制剂与GST-HG131csgo-dota2|竞技宝竞猜平台、GST-HG121

                在很长的一段时间里csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,临床专家们对乙肝HBsAg到底是乙肝感染的一种结果还是一种原因争论不休csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,时至今日也未能达成共识。如果是一种结果csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,那么费尽心机去降低HBsAg就没有意义,将病毒控制好csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,HBsAg应该会自然下降csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,但事实上csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,尽管应用NAs可以将HBV压制到可检测限以下csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,却对提高HBsAg血清学清除率和血清学转换率几乎没有帮助csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,因此该假设并不成立csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。

            作为一种极其简单却极其高效的生命形态,病毒拥有简化到极致的基因结构,却能极其高效的复制扩散csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,简直可以算是生命进化的极致形态csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。乙肝病毒也是一样csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,为了提高基因利用率csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,甚至在基因组里存在重叠编码的情况csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,很难想象如果HBsAg如果没有重大作用csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,会在基因组中得到保留并且表达超过自身需求量1000倍以上。无疑csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,必定是具有重要演化和生存意义的csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。

            已知HBsAg参与了HBV对肝细胞的识别,并且过量的表达无疑瘫痪了免疫系统的识别功能,即使HBV发生整合失去了传代能力,却很可能依然表达海量的HBsAg以迷惑免疫系统csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,为HBV持续的传播感染创造条件csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。同时也很可能用于标记已感染肝细胞,避免受重复感染而破坏csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,提高HBV感染的效率csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。

            最早成功应用于临床的HBsAg抑制剂应当是ReplicorREP9AC系列寡聚核苷酸类HBsAg分泌抑制剂csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。2017年美国肝病研究协会(AASLD)年会于1020-24日在美国华盛顿召开。Replicor 在此次会议上公布不少在研新药的消息。在研乙肝新药核酸聚合物(NAPREP 401 研究 (NCT02565719)的部分随访数据csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,公布的临床数据颇令人瞩目csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。 2018亚太肝病年会 Replicor 公司再次公布了该项研究后续随访获得的临床研究数据csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,同样也引人侧目csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。

            在该研究中csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,受试患者接受在研乙肝新药 REP 2139csgo-dota2|竞技宝竞猜平台、富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)和聚乙二醇化干扰素α2apeg-IFN)联合治疗csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。在参与试验的10名患者中csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,8名患者在治疗结束时csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,感染状况都得到了功能性控制 (HBsAg < 1IU/mL,HBV DNA < 10IU/mL) csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,同时伴随着治疗性的肝脏炎症和血液中大量滴度的anti-HBsAg 抗体产生csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,高达 223,055 mIU/mLcsgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。在移除所有的药物后,这种功能性控制的情况在80%的患者中获得保持csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。

            这一结果无疑在一定程度上印证了我们的设想csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。NAsIFN是早已上市的药物,已知即使联用针对HBsAg阴转效果也不够理想,在这组试验中加入的HBsAg分泌抑制剂却使得结果发生了戏剧性的变化csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,部分病人可以说已经实现了临床治愈csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。

            不过由于ReplicorNAP系列药物制造成本高,给药不够便利csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,且机制是抑制HBsAg分泌,有可能具有致肝细胞癌变风险csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,这使得业内对其推崇度大打折扣csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。

            随后不久,Roche的首款口服小分子HBV-RNA去稳定剂RG7834的研究结果公布csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。RG7834可以在慢性HBV感染的体外和体内复制模型中能显著降低HBsAg的水平以及降低HBV DNA。在慢性HBV感染土拨鼠模型中csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,RG7834csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台、恩替卡韦和wIFN-α的三联用药 WHsAg 和 WHV DNA 水平分别降低了 5.00 log10 和 7.46 log10??上?/span>RG7834Phase 1发现安全性方面问题(脱靶毒性)csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,试验终止。

            但控制HBsAg对乙肝治愈的重要性正在日渐被业内所认知csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,除Replicor、Roche外csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,包括Arbutuscsgo-dota2|竞技宝竞猜平台、GSKcsgo-dota2|竞技宝竞猜平台、Novartiscsgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台、Gilead在内的众多公司都在自己的组合方案中加入了HBsAg控制的环节csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,只不过有的是采用小分子,有的是采用LNA手段csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。

            后来Rochecsgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台、GSK等都在小分子HBV-RNA去稳定剂机制研究方面做了很多工作,证实该类HBsAg抑制剂是通过作用于PAPD5/7蛋白而产生HBV-RNA去稳定降解作用csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,使得该类药物的作用机制更加明晰。Jeng等发表在EASL 2019上的研究结果(RefJeng et al. 2018 Hepatology 68:425-434)也证实HBsAg的降低比率对乙肝临床治愈概率有重要影响csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,支持HBsAg在功能治愈中的重要作用csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。

            广生堂很清楚HBsAg控制的重要意义csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,极具前瞻性地早早将HBsAg抑制剂开发作为“登峰计划”的重要组成部分csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,并确定适合口服的小分子RNA去稳定剂是主要研究方向csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。先后立项了乙肝表面抗原抑制剂GST-HG131csgo-dota2|竞技宝竞猜平台、GST-HG121,两个化合物都具有很强的HBsAg抑制作用csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,且没有RG7834的脱靶毒性。限于篇幅和保密原因csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,此处不做过多细节赘述。

            目前广生堂一代HBsAg抑制剂GST-HG131已递交IND申请,二代GST-HG121也将于年底递交preIND Meeting申请csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。期待HBsAg抑制剂GST-HG131、GST-HG121在明年即将展开的临床中有出色表现。 

            第五章 总结

            乙型病毒性肝炎是一种严重危害人类健康乃至生命的传染性疾病csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,也是世界性医学难题csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,全球约2.57亿人感染乙肝csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。中国是乙肝感染重灾区,感染总人数约9000万csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,慢性乙肝患者约2800万csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。目前乙肝无法治愈csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,易发展成肝纤维化csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台、肝硬化csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,是全球80%原发性肝癌直接病因csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。寻求乙肝功能性治愈,乃至彻底治愈是该领域多年来的目标csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,但至今未能达成csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。原因在于肝脏生理结构的复杂性csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,HBV病毒的顽固性csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,以及临床治疗药物的不足csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。

            目前csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,核苷类逆转录酶抑制剂(NAs)虽然效果显著csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,但却难以达到功能性治愈的目的csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。干扰素(IFN)治疗并非人人有效csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,且副作用大。

            为攻克乙肝功能性治愈的世界性难题,全世界的科学家csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台、临床研究者csgo-dota2|竞技宝竞猜平台、药物开发者都在不懈努力csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,贡献智慧csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,取得了很多成果。主要包括免疫调节剂csgo-dota2|竞技宝竞猜平台、PD1单克隆抗体csgo-dota2|竞技宝竞猜平台、治疗性疫苗csgo-dota2|竞技宝竞猜平台、进入抑制剂csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台、染色体修饰酶、核衣壳装配抑制剂csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台、多聚酶抑制剂csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台、非核苷制剂csgo-dota2|竞技宝竞猜平台、HBsAgcsgo-dota2|竞技宝竞猜平台、抑制剂csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台、RNA干扰药物等csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。

            虽然可选项多csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,但通过大量研究和综合分析csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,我们发现能够对乙肝临床治愈产生作用的实际组合方案并不多csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,成功概率较大的只有1-2种组合。因此“登峰计划”是在严谨的科学论证后缜密设计的结果csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。目前csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,部分海外药企也选择了和我们相似的思路和组合方案csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,让我们不得不惊奇于科学的思维总有其相似性csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。

            而事实上“登峰计划”方案不但有望达成乙肝功能治愈目标csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,更有望达成乙肝彻底治愈目标csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,未来在攻克乙肝功能性治愈之后csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,彻底治愈将变成新的目标,抢占了“核心策略”无疑是向成功又迈进了一步。乙肝是以中国等亚洲、非洲人群为主的疾病,在西方跨国药企眼里csgo-dota2|竞技宝竞猜平台csgo-dota2|竞技宝竞猜平台,并不受重视。也许中国人的疾病还是要靠中国人的创新药来解决csgo-dota2|竞技宝竞猜平台!让我们一齐努力,实现乙肝“登峰计划”csgo-dota2|竞技宝竞猜平台。

             2019.12.10

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